איך קובעים מה מסרטן ?

 איך קובעים מה מסרטן ?

הקביעה שגורם מסויים (אם מדובר במוצר מזון, מוצר תעשייתי, זיהום, קרינה, אורח חיים) עלול לגרום לסרטן מחייבת הוכחת קשר סיבתי (סיבתיות) בין אותו גורם לאותה מחלה. הוכחה שכזו היא עניין מורכב למדי בתחום הרפואה המודרנית, שכן על הוכחה שכזו להישען על ידע קודם, שהוא עצמו נמצא בתנופת התחדשות ועדכון קבועים, וולהתייחס לכך שהמחלות הממאירות (סרטן) נגרמות על פי רוב ממגוון גורמים שונים או מפעילות משולבת של מספר גורמים, כאשר בנוסף לתרומה היחסית של כל גורם בנפרד להתפתחות המחלה, קיימת לעתים תוספת או הפחתה של פעולות הגורמים הבודדים (המוכרים כאפקטים סינרגטיים או אנטגוניסטים).

הקביעה שגורם מסויים (אם מדובר במוצר מזון, מוצר תעשייתי, זיהום, קרינה, אורח חיים) עלול לגרום לסרטן מחייבת הוכחת קשר סיבתי (סיבתיות) בין אותו גורם לאותה מחלה.

 בתחום המחלות הממאירות קיימת בעייה נוספת בקביעת סיבתיות והיא תקופת החביון (Latency) הארוכה שעוברת בין חשיפה לגורמים שונים והופעת המחלה, עובדה המקשה על מציאת קשר ברור בין הגורמים לתחלואה. נתון נוסף שיש להתייחס אליו הוא שינויים בין-אישיים כשמשמעותם שאנשים שונים ביניהם ביחס למידת הסיכון להיפגעות שלהם מגורמים מסוימים, וכבר ידוע שחלק מהאנשים רגיש יותר לנזקי קרינה מייננת מאחרים, כמו גם אנשים מסויימים חשופים יותר לנזקי העישון מאשר אחרים. השונות הבין-אישית הזו מהווה את הבסיס  למגמת ה”רפואה מותאמת אישית”. כבר היום, בחלק הולך וגובר של טיפולים במחלות הסרטן השונות, נבדקים גורמים אישיים שונים (קולטנים, הורמונים) שמנבאים את סיכויי הצלחתם של טיפולים שונים; בהתאם להימצאותם נקבעת הגישה הטיפולית.  

מציאת הסיבתיות והוכחתה במחלות הממאירות (כמו גם במחלות ממושכות אחרות) נראו מלכתחילה משימות מורכבות יותר, ועם התקדמות המחקר חלחלה ההבנה כי אין מדובר אך ורק בקשר ישיר בין גורם אחד לתוצאה אחת. בהקשר זה פרסם הביו-סטטיסטיקאי ברדפורד היל (Hill) בשנת 1965 מאמר בשם “הסביבה ומחלות: קשר או סיבתיות?”. היל עמד על הקשיים בקביעת סיבתיות למחלות והציע כמה כללים לבחינת הוכחת הסיבתיות. אותם כללים מקובלים עד היום ככלי לבחינת סיבתיות של מחלות. כפי שהיל ציין בעצמו, כללים אלו אינם מחייבים בכל מצב, וקיומם או היעדרם של אחדים מהם, אין בהם כדי לאשש או לשלול קשר סיבתי בין גורם למחלה (למעט כלל אחד שמתייחס ללוח הזמנים, שכן החשיפה לגורם חייבת תמיד להקדים את התוצאה – תסמיני המחלה). הסקת המסקנות, ופירוש הממצאים באשר לסיבתיות נשארת בידי אנשי המדע.

 

עוצמת הקשר (Strength of Association): עוצמת הקשר שבין הגורם החשוד למחלה מתייחסת לתחלואה המתקיימת באוכלוסייה החשופה לאותו גורם לעומת  התחלואה באותה מחלה אצל מי  שאינו חשוף לו. לדוגמה, אם נעקוב אחר אוכלוסיית מעשנים במשך כמה עשרות שנים ואחר אוכלוסייה דומה שאינה מעשנת בטווח זמן דומה ונשווה את מספר החולים בסרטן הריאה בכל אחת מהקבוצות, אזי נוכל לכמת את עוצמת הקשר בין הגורם (עישון) ובין התחלואה. ברור לנו כי גם מבין אלו שלא מעשנים יימצאו חולים בסרטן הריאה, אך בהנחה ששיעור החולים בקרב המעשנים יהיה רב יותר נוכל, באופן פשוט, לכמת את עוצמת הקשר בין העישון לתחלואה בסרטן הריאה. העוצמה מבוטאת בדרך כלל באחוזים. לדוגמא, עלול להמצא כי בקרב מעשנים התחלואה גבוהה ב 400% (כלומר, פי 4) מאשר באלו שאינם מעשנים. יחס זה מבטא את עוצמת הקשר (פי 4). כשעוסקים במחלות הסרטן, נדיר למצוא מצבים שבהם עוצמות הקשר בין גורם מסרטן לתחלואה הן ברמות שכאלו. בדרך כלל קשרים כאלו נמדדים באחוזים בודדים או בעשרות אחוזים (כמו, למשל, שימוש בתחליפים הורמונליים לנשים בגיל המַעבר המעלים את הסיכון לסרטן השד ב 15-20%).

על אותו משקל אפשר למצוא קשרים הפוכים, לדוגמה, שימוש בגלולות למניעת הריון וסרטן השחלה. במחקרים רבים נמצא כי בנשים המשתמשות בגלולות למניעת היריון הסיכון לסרטן השחלות פוחת ב 10-20% לאחר שנת שימוש אחת והוא יורד לכדי 50% לאחר חמש שנות שימוש בגלולות. מבחינה מספרית (באחוזים) המשמעות היא שנשים המשתמשות בגלולות נמצאות בסיכון של 80% (או יחס של 0.8) ביחס לאוכלוסיית הנשים שאינה משתמשת בגלולות לחלות בסרטן השחלה לאחר שנת שימוש ובסיכון של 50% לאחר חמש שנות שימוש. מקובל לקרוא לגורם כזה “גורם מגן”, שכן השימוש בגלולות הוא גורם מגן (בעוצמה משתנה על פי משך השימוש) מפני סרטן השחלה. 

הפירוש של מדד עוצמת הקשר הוא אינטואיטיבי וברור מאליו: ככל שהעוצמה גדולה יותר כך הקשר בין הגורם לתחלואה (אם כגורם סיכון או כגורם מגן) הוא חזק יותר.

הפירוש של מדד עוצמת הקשר הוא אינטואיטיבי וברור מאליו: ככל שהעוצמה גדולה יותר כך הקשר בין הגורם לתחלואה (אם כגורם סיכון או כגורם מגן) הוא חזק יותר.

 

התמדה או עקביות (consistency): משמעות כלל זה בכך שאותו גורם תחלואה נמצא קשור במחלה בעקביות במחקרים שונים, שעשו חוקרים שונים, ובשיטות מחקר שונות. נבחן לדוגמה את הקשר בין עישון לסרטן השד. זה שנים מנסים חוקרים לבדוק אם קיים קשר בין סרטן השד ובין עישון. אפשר למצוא בספרות הרפואית מספר לא קטן של מאמרים המתארים מחקרים שבהם נמצא קשר שכזה וכן מספר דומה של מחקרים שלא מצאו קשר כזה. מכאן, שלא קיימת עקביות בממצאים המנסים לקשור בין עישון לסיכון לסרטן השד ולכן לא קיימת, נכון להיום, הסכמה רחבה בקרב המומחים לגבי קשר כזה. המסקנה המעשית שיש ללמוד מכך הנה שלא כל “מחקר חדש” קובע הלכה ברורה בתחום, וכי יש צורך בחזרה על ממצאים על מנת להסיק שאכן קיים קשר. הצורך באבן בוחן זו נובע בעיקרו מכך שלכל שיטת מחקר יש יתרונות וחסרונות, בכל מחקר עלולות להיות טעויות בלתי מכוונות ועל כן יש צורך בביסוס הראיות לשם קביעת קשר סיבתי. 

 

סגוליות (Specificity)

קריטריון הסגוליות מדגיש את ייחודיות הקשר המחוייב בין הגורם לתוצאה (החומר המסרטן ואיבר המטרה שעליו הוא משפיע). בציבור הרחב אמנם רווחת הדעה שגורם מסרטן יכול לגרום “לכל סרטן”, אך לא כך הדבר. דוגמה לכך היא חשיפה לסיבי אסבסט, שעלולים לגרום לסרטן קרום הריאה (צדר, פליאורה), לסרטן קרום הבטן (צפק, פריטוניאום) ולעתים נדירות יותר גם לסרטן הריאה. אין שום הוכחה לכך שחשיפה לאסבסט עלולה לגרום למחלה ממארת אחרת. במלים אחרות, מבחינה מדעית יהיה זה לא נכון לקבוע כי חשיפה לאזבסט גורמת ללימפומה, לסרטן העור מסוג מלנומה או כל סוג אחר של סרטן פרט לאלו האמורים. סגוליות חלה גם על דרכי החשיפה, כך שחשיפה לקדמיוּם, על מנת שתהווה גורם מסרטן, חייבת להיות חשיפה נשימתית (בניגוד למגע עורי או לבליעה) וחשיפה זו עשויה לגרום לסרטן הריאה בלבד (אם כי קיימות טענות, שאינן מבוססות דיין, לקשר עם סרטן הערמונית). דוגמה נוספת יכולה להילקח מקביעת הסוכנות הבין  לאומית לחקר הסרטן (IARC), גוף של ארגון הבריאות העולמי, מיוני 2011 כי קרינה מטלפונים סלולריים עלולה להיות קשורה לסרטן, אשר מתייחסת אך ורק לגידולים מסוג גליומות (במוח) ולא לשום סוג גידול אחר (קביעה שנמצאת במחלוקת). 

קריטריון הסגוליות מדגיש את ייחודיות הקשר המחוייב בין הגורם לתוצאה (החומר המסרטן ואיבר המטרה שעליו הוא משפיע). בציבור הרחב אמנם רווחת הדעה שגורם מסרטן יכול לגרום “לכל סרטן”, אך לא כך הדבר.

 

מדרג (קשר מנה – תגובה, Gradient)

נדבך נוסף העשוי לתמוך בהוכחת קשר סיבתי הוא קשר מנה-תגובה. הכוונה מובנת מאליה – ככל שהחשיפה לגורם מסויים (מבחינת כמות או עוצמה) גדולה יותר כך גדלים הסיכויים לקבלת התוצאה, במקרה זה, מחלה ממארת. קשר זה קיים ומוכר לגבי טבק (עישון), כך שהסיכון לחלות בסרטן הריאה, למשל, למי שמעשן כמות גדולה יותר, גדול יותר בהשוואה לסיכון של מי שמעשן כמות קטנה יותר. כך גם לגבי הסיכון לסרטן הוושט או הכבד ביחס לצריכת אלכוהול או לשימוש בתרופות מסוימות. מבחינת הצגת התוצאות ההתייחסות היא לעוצמת הקשר ואותו מדרג יהיה במידה והממצאים מורים על כך שמי שנחשף לגורם בכמות קטנה יותר עוצמת הקשר תהייה פחותה ביחס למי שנחשף בכמות גדולה יותר.

 

קשר זמן (temporality)

בין כל אבני הבוחן לסיבתיות שהציע סר היל, היחידה שנחשבת הכרחית להוכחת קשר סיבתי היא אבן הבוחן של קשר הזמנים. קיימת דרישה ברורה שהחשיפה תהיה קודמת לתוצאה, ובתחום המחלות הממאירות דרישה זו מודגשת אף יותר שכן קיימת תקופת חביון, ארוכה ברוב המקרים,  בין החשיפה ובין אבחנת המחלה. 

 

היתכנות הביולוגית (biological gradient & plausibility) והתאמה לידע הקיים

בתחום המחלות הממאירות משמעות ההיתכנות הביולוגית היא שאותו גורם שבו דנים מסוגל לגרום לשינוי בדנ”א, החומר הגנטי התאי, שכן הוא זה שעומד בבסיס התהליך הסרטני והוא שאחראי לחלוקות התאים הבלתי נשלטות ולתופעות הנוספות המאפיינות גידולים ממאירים. היתכנות ביולוגית פירושה יכולת להציע מנגנון ביולוגי מקובל ומותאם לידוע עד כה, אשר יסביר כיצד אותו גורם מסוגלת לגרום לנזק אשר יגרום לאובדן הבקרה על התא.

בפעם הבאה שאתם שומעים או קוראים על ״סכנות חדשות״ ממוצרים שונים, כמו גם על ״טיפולים חדשים״ או ״מחקרים פורצי דרך״ בהקשר לטיפול בסרטן, תחזרו לעמוד זה, תעברו על אותן נקודות ובידקו אותם לעומת אותן ״חדשות סנסציוניות״.
 אחד התחומים הנחקרים בשנים האחרונות הוא האפשרות לגרימת סרטן כתוצאה מחשיפה לקרינה אלקטרו-מגנטית בתדרי הרדיו מטלפונים סלולריים. עד כה, לא קיימת הוכחה ברורה שחשיפה של תאים או רקמה אכן גורמים לאותם שינויים ברמת הדי.אן.איי, שינויים שהם הכרחיים לתחילת התהליך הסרטני. לעומת זאת, ידועים התהליכים של שיבוש וגרימת נזק לדי.אן.איי אצל החשופים לקרינה מייננת. 

אלו הן הכללים (או אבני הבוחן) המרכזיים בהם מקובל להשתמש בקביעת קשר בין גורם למחלה, והם נכונים לא רק עבור המחלות הממאירות. הכללים הם פשוטים למדי ויכולים להיות מובנים באופן אינטואיטיבי. בפעם הבאה שאתם שומעים או קוראים בעיתון על ״סכנות חדשות״ ממוצרים שונים, כמו גם על ״טיפולים חדשים״ או ״מחקרים פורצי דרך״ בהקשר לטיפול בסרטן, תחזרו לעמוד זה, תעברו על אותן נקודות ובידקו אותם לעומת אותן ״חדשות סנסציוניות״. זכרו, אין גורם אחד ש״גורם לסרטן״, יש גורמים שגורמים לסרטן/ים ספציפיים אבל לא לכולם. על אותו משקל, אין תרופה אחת ש״טובה לסרטן״ אם כי תרופות המטפלות במחלות ספציפיות, וכמו תמיד, גם אם מדובר במחקר איכותי במיוחד עדיין, סנונית אחת אינה מבשרת…