גנטיקה וסרטן השד

 גנטיקה וסרטן השד

מתקבל לעתים הרושם כי חלק עיקרי מהתחלואה בסרטן השד הוא על רקע גנטי (במשמעות של ״רק מי שיש לה בעייה גנטית חולה במחלה״) אך לא כך היא. בין 8-10% מהמאובחנות עם סרטן השד יש להם רקע גנטי כזה שניתן לומר שהמחלה קיימת בשל כך או שלרקע הגנטי הייתה תרומה משמעותית בהיווצרות המחלה, במספרים מדובר ב 300-350 חולות כל שנה בישראל (מתוך כ 4,000 חולות חדשות המאובחנות עם המחלה).

בין 8-10% מהמאובחנות עם סרטן השד יש להם רקע גנטי כזה שניתן לומר שהמחלה קיימת בשל כך או שלרקע הגנטי הייתה תרומה משמעותית בהיווצרות המחלה, במספרים מדובר ב 300-350 חולות כל שנה בישראל (מתוך כ 4,000 חולות חדשות המאובחנות עם המחלה).

קיימות מספר קבוצות אוכלוסייה בהן שכיחות המוטציות הנה גבוהה במיוחד.יהודים אשכנזיים (כאלו שמוצאם הוא ממזרח או מרכז אירופה), תושבות איסלנד ונשים מאיזור קנדה הצרפתית. שכיחות מוטציות BRCA, שהנה המוטציה השכיחה מכולן, קשורה למוטציות אב (Founder Mutation), מצב בו מקור המוטציה הוא בקבוצת אוכלוסייה קטנה שהייתה נבדלת משאר האוכלוסייה באזור בו התגוררה בשל שונות תרבותית או דתית ונערכו נישואים בתוך הקבוצה עצמה ואחד מחבריה היה נשא של המוטציה וכך הדורות הבאים ירשו ממנו/ה את המוטציה והנחילו אותה לדורות הבאים אחריהם.

במחקר שנעשה בישראל(1) נמצא כי מבחינת תוצאות המחלה (המתבטאות בתמותה) לא נצפו הבדלים בין נשים עם סרטן השד שהייתה להם מוטציה וכאלו שלא. מבחינת ההערכה של שכיחות המוטציה, עבודה חדשה בחנה שכיחות מוטציות אצל נשים בקוריאה שבמשפחתן קיימת תחלואה בסרטן שד משפחתי והממצאים הם שכ 20% מבנות המשפחה היו עם מוטציה (9.3% עם מוטציה מסוג BRCA 1 ו- 12.4% עם BRCA 2) אך במשפחות בהן היו יותר משני מקרי סרטן השד אשר אובחנו מעבר לגיל 50, שכיחות המוטציה עמדה על 4.1%(2). במחקר שבדק שכיחות מוטציות אלו בין אוכלוסייה לבנה ונשים מאסיה (המחקר נערך בהונג קונג ובקליפורניה) נמצא כי אצל נשים לבנות שכיחות מוטציה BRCA 1 הייתה גבוהה יותר ואילו זו מסוג BRCA 2 הייתה שכיחה יותר בנשים אסיתיות, שיעורי התחלואה בסרטן השד הייתה גבוהה יותר באסיתיות ושיעור הנשים להן קרובות משפחה עם סרטן השד היה גבוה יותר בנשים הלבנות(3). במחקר שנעשה אצל נשים ממוצא אשכנזי שבמשפחתם קיימת תחלואה בסרטן הלבלב (4) (כאשר המחשבה היא שמוטציה כזו מעלה את הסיכון גם לסרטן זה) נמצאה שכיחות של 14.2% של מוטציות מסוג  BRCA1/2. במחקר שבדק את ההסתברות לסרטן השד בקרב נשים ממוצא אשכנזי מצא סיכון של 8.39% לתחלואה בנשאיות בגיל 40 ו- 47.6% בגיל  75 (5). משמעות הנתונים היא שאם הסיכון לאשה בישראל לחלות בסרטן השד מרגע לידתה ועד הגיעה לגיל 90 הוא כ 13% (שזו המשמעות של ״אחת מ 8״)   אזי מדובר בתוספת סיכון לאשה שהיא נשאית של 8.39% עד גיל 40 או במלים אחרות הסיכון של אותה נשאית יהיה הסיכון ה״טבעי״ (13%) ועוד 8.39% (שזה 8.39% מתוך 13% = 1.09) אזי הסיכון לאותה אשה יהיה כ 14% (הנתונים הם הערכה שכן הסיכון של 13% הוא לכל משך החיים). צריך לזכור כי סיכון אינו אומר תחלואה כלומר שלא בהכרח כל מי שנמצאת בסיכון אכן תחלה וקיימים גורמים אחרים המשפיעים על התחלואה ושילוב של גורם זה וגורמים אחרים הוא זה שמביא לתחלואה בפועל.  

במחקר שנעשה אצל נשים ממוצא אשכנזי שבמשפחתם קיימת תחלואה בסרטן הלבלב נמצאה שכיחות של 14.2% של מוטציות מסוג BRCA1/2

מבין אלו שלהן תסמונות גנטיות, נשאיות של מוטציות BRCA מהוות את הרוב המוחלט ותסמונות אחרות תורמות לשאר התחלואה על רקע זה. לציין כי אותן תסמונות מגבירות את הסיכון גם לסרטן השחלות (כשבמקרה זה כ 15% מהחולות הן על רקע גנטי, יותר מאשר בסרטן השד). מבחינת מספר (ושיעור) החולות יותר משמעותי מקיום מוטציות ספציפיות זו העובדה שקיימת קרובת משפחה מדרגה ראשונה שלה היה סרטן שד, שכן נשים אלו מהוות כ15% מסך החולות בסרטן השד לעומת 5-6% מהחולות להן מוטציות BRCA, מצד שני הסיכון (או הסיכוי) לפתיח סרטן שד אצל נשאיות המוטציות הוא בין 40-80% (נתונים שונים במחקרים שונים) לעומת כ 10% אצל אלו עם רקע משפחתי. לציין גם שנשאות של מוטציות קשורה גם לסיכון גבוה יותר לסרטנים אחרים ולא רק לסרטן השד, כפי שיוסבר בהמשך.

נשאים/ות של מוטציות מסוג BRCAפרט לסיכון היתר של נשאים אלו לסרטן השד הם גם בסיכון יתר לגידול שני של השד. יש להבדיל בין הישנות המחלה לבין סרטן נוסף. הישנות המחלה היא כאשר הייתה מחלה היא טופלה ונראה כי היה ריפוי מלא ואחרי זמן שיכול להיות גם שנים רבות, אותה מחלה מבחינה היסטולוגית – כלומר אותו סוג תאים, הופיע בשנית באותו שד. מחלה חדשה משמעותה או שבאותו שד הופיע סרטן נוסף אבל כזה שצמח בתאים אחרים או סרטן שד בשד השני. נשאות אם כן, מעלה את הסיכון לסרטן שד שני, מעלה את הסיכון לסרטן השחלה בנשים וגברים נשאים נמצאים בסיכון מוגבר גם לסרטן הערמונית (פרט לכך שהם בסיכון יתר לסרטן השד). מחקרים מצביעים על כך שנשאים ונשאיות נמצאים גם בסיכון גבוה יותר לסרטן הקיבה, הלבלב, דרכי המרה והרחם. לא ברור בשעה זו אם מתקיים גם סיכון גבוה יותר לסרטן המעי הגס והנושא נמצא במחקר.

תסמונות לי-פראומני (Li-Fraumeni Syndrome)תסמונת גנטית שהלוקים בה נמצאים בסיכון מוגבר לסרטני רקמות רכות, עצמות ומוח בילדות ולסיכון מוגבר לסרטן השד בבגרות. נשים עם תסמונת זו מציגות תחלואה מוגברת בסרטן השד ובעיקר בגיל צעיר (מתחת לגיל 40-45). על נשים אלו לעבור בדיקת סריקה תקופתית על ידי MRI ולא ממוגרפיה כי אותה קבוצה של מוטציות (הנקראת חלבון גידולי 53, Tumor Protein TP53) גורמת לרגישות יתר לקרינה מייננת. אצל נשים שידועה אצלם או במשפחתם התסמונת, שלעתים שכיחות מתגלה במשפחה עקב קיום של קרובת משפחה שלקתה בסרטן השד בגיל צעיר מאוד, 20-35, לעבור בדיקות לגילוי מוקדם על ידי אם. אר. איי. החל מגילאי העשרים או 10 שנים לפני שקרובת המשפחה אובחנה (המשמעות היא שאם קרובת משפחה מדרגה ראשונה אובחנה עם סרטן השד וקיימת התסמונת בגיל 37 אזי קרובתה צריכה להתחיל בבדיקות לגילוי מוקדם בסביבות גיל 27). במקרים כאלו ניתן לשקול כריתה מניעתית של השדיים, תהליך שיש בו תועלת ברורה מבחינת מניעת סרטן השד, אך בישראל הוא פחות מקובל מבחינה חברתית

במחקר שבדק את ההסתברות לסרטן השד בקרב נשים ממוצא אשכנזי מצא סיכון של 8.39% לתחלואה בנשאיות בגיל 40 ו- 47.6% בגיל 75

AT- אטקסיה-טלאנגיקטסיה (Ataxia-Telangiectasia) – מדובר במחלה שמאפייניה הם ניוון של המוח והופעת כתמים אדומים בעין ועל פני העור הנגרמים מהרחבה של כלי דם. לחולים שכיחות גבוהה של סרטני הדם,מלנומה של העור, סרטן הקיבה וסרטן השד. גם נשאי מוטציה זו רגישים לקרינה מייננת ועל כן הסקירה גם אצלם צריכה להיעשות על ידי שימוש באם. אר. איי. אבחון הנשאות נעשה לקרובי משפחה של חולים ולא לכלל האוכלוסייה.

תסמונת קאודן (Cowden Syndrome)מדובר גם כאן במחלה נדירה המאופיינת על ידי ריבוי גידולים שפירים בעור (המרטומה) וברקמת הפה ולעתים גם במערכת העיכול, גידולים שפירים של בלוטת המגן (תירואיד) ושל השד. הגידולים העוריים, אשר מהווים בדרך כלל את המניע לבדיקת קיום המחלה, מופיעים בגילאי העשרים לחיים. התסמונת קשורה גם עם סרטן השד, אשר מופיע לרוב בגיל צעיר.

תסמונת פצ-יגהר (Peutz-Jeghers Syndrome) – מחלה נדירה המאופיינת אף היא בגידולים מסוג המרטומה בעיקר במערכת העיכול ובהופעת כתמים כהים בחלל הפה או האצבעות (בשל ריכוז של מלנין). נשאי המוטציה נמצאים בסיכון מוגבר לסרטנים בכל מערכת העיכול, בריאה, בשחלה וברחם ובסרטן השד.

תסמונת סרטן הקיבה התורשתית (HDGC, Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome)אנשים הלוקים בתסמונת זו הנמצאים בסיכון גבוה לסרטן הקיבה, שהוא בדרך כלל אלים במיוחד, וכן בסיכון לסרטן השד.

תסמונת לינץ׳ (Lynch Syndrome, HNPCC)תסמונת המאופיינת על ידי ריבוי תחלואה בסרטן המעי הגס וללא נוכחות פוליפים במעי ונשאיה נמצאים גם בסיכון יתר לסרטן הרחם, הקיבה, המעי הדק וסרטן השד.

כפי שנאמר, החלק הארי של סרטני השד הקשורים למוטציות גנטיות הם בשל קיום מוטציות BRCA ואילו התחלואה בסרטן השד עקב שאר התסמונות היא במספרים נמוכים, מה גם שקיום אותן תסמונות היא תופעה נדירה. בכל מקרה, והיה וקרוב/ת משפחה מדרגה ראשונה חלתה בסרטן השד בגיל צעיר, או התקיימו תסמינים אחרים אשר הביאו לאבחנת אחת התסמונות, משמעות הממצא הוא שיש מקום לבדיקה וייעוץ גנטי גם לשאר בני המשפחה הקרובה ובמידה ונמצאה מי מתסמונות אלו גם אצלו/ה יש לעשות מעקב תקופתי אחר סרטן השד

1. Rennert G, Bisland-Naggan S, Barnett-Griness O, Bar-Joseph N, Zhang S, Rennert HS, Narod SA Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations N Engl J Med.2007 Jul 12;357(2):115-2

2. Han SA, Kim SW, KangE, et Al. The prevalence of BRCA mutations among familial breast cancer patients in Korea: results of the Korean Hereditary Breast Cancer study. Fam Cancer. 2013 Mar;12(1):75-81

3. De Bruin MA, Kwong A, Goldstein BA, et Al. Breast cancer risk factors differ between Asian and white women with BRCA1/2 mutations. Fam Cancer. 2012 Sep;11(3):429-39

4.Stadler ZK, Salo-Mullen E, Patil SM, et Al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jewish families with breast and pancreatic cancer. Cancer. 2012 Jan 15;118(2):493-

5. Fu R, Harris EL, Helfand M, Nelson HD. Estimating risk of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: a meta-analytic approach. Stat Med. 2007 Apr 15;26(8):1775-87.

פרסומת