ממוגרפיה – לעשות או לחדול ?

 ממוגרפיה – לעשות או לחדול ?

ממוגרפיה (Mammography) היא צילום רנטגן של השד וביחד עם בדיקה ידנית המתבצעת על ידי רופא מומחה, הנה הכלי הבסיסי לגילוי מוקדם וגם לאבחון של סרטן השד. הבדיקה מהווה את ״חוד החנית״ בתחום המניעה והגילוי המוקדם של סרטן השד שכן ממחקרים רפואיים עלה כי מי שעושה ממוגרפיה לפי ההמלצות (שבישראל הן מגיל 50 ואילך בתכיפות של פעם בשנתיים, ובארהב החל מגיל 40) מצמצמת את הסיכון שלה לתמותה מהמחלה בשיעורים של עד 30%.

בשנים האחרונות עולות מספר שאלות בנושא שכן מגבלות הבדיקה, תועלותיה והסיכונים הכרוכים בה עולות על סדר היום כך שהשאלה בכותרת, שלפני מספר שנים הייתה בגדר ״כפירה בעיקר״ הן שאלות אמיתיות ובעלות משמעות. קיימות מספר נקודות חשובות בנושא והן תובאנה לפי השאלה שהן מעלות.

להתחיל בגיל 50 או 40 ?

ההמלצות הנהוגות בישראל הן כאמור ביצוע ממוגרפיה אחת לשנתיים (לנשים בסיכון ממוצע שמשמעותו שאין גורמי סיכון ידועים לסרטן השד עוד על גורמי הסיכון כאן) ואילו בארצות הברית ההמלצה היא לעשות בדיקה מגיל 40 ואילך

בנשים אשר החלו את בדיקות הסקירה בגיל 40 הסיכון לאשה שתקבל תשובה אחת שהנה שגוייה במשך 10 בדיקות עוקבות עמד על 63% למי שבצעה את הבדיקה בכל שנה ו- 41.6% למי שביצעה אותה כל שנתיים.

בסקירת מחקרים שנעשו בצורה אקראית ומבוקרת (Randomized Controlled Trails, RCT) הנחשבים לסוגי המחקר הטובים ביותר, עולה כי ביצוע ממוגרפיה בגיל 40-49 מביאה לירידה של 7-23% בתמותה מסרטן השד ויחד עם זאת עקב כך מבוצעים יותר ניתוחי כריתת שד (ופחות טיפולים כמוטרפיים ו/או הורמונליים). נמצא גם כי הסיכון שבקרינה עקב ביצוע ממוגרפיה הוא קטן יחסית כשמדובר ב 30-200 פטירות מסרטן השד בכל 100,000 נשים שעושות ממוגרפיה בגילאים אלו. מצד שני, שיעור תוצאות חיוביות מוטעות (False Positive, מצב בו הממוגרפיה מצביעה על חשד לסרטן המחייב ביופסיה ובביופסיה נמצא כי אין עדות למחלה ממארת בשד) הוא גבוה ונע בין 20-56% לאחר ביצוע עשר בדיקות ממוגרפיה. מחקר שבדק את שיעור התוצאות החיוביות-מוטעות (2) מצא כי שיעורם הכולל מגיע ל 16.3% לאחר ממוגרפיה אחת ולאחר הממוגרפיה השנייה הוא עמד על 9.6% (במידה ובממוגרפיה נמצא ממצא חשוד מקובל לחזור על הבדיקה ומכאן שתי תוצאות אלו). בנשים אשר החלו את בדיקות הסקירה בגיל 40 הסיכון לאשה שתקבל תשובה אחת שהנה שגוייה במשך 10 בדיקות עוקבות עמד על 63% למי שבצעה את הבדיקה בכל שנה ו- 41.6% למי שביצעה אותה כל שנתיים. בסופו של התהליך (שתי בדיקות ממוגרפיה) בין 7 ל 9% מהנשים תקבלנה המלצה לביצוע ביופסיה שתתברר כתקינה. טענה נוספת, שנמצאת כעת בלב המחלוקת, היא אבחון יתר (Overdiagnosis) כתוצאה מביצוע בדיקות ממוגרפיה כשמשמעותה היא זיהוי של סרטן שלא היה מתפתח לכלל מחלה בעלת משמעות במשך חיי הנבדקת, או במלים אחרות מדובר בארוע של תחילת התהוות התהליך הסרטני שהיה נבלם על ידי מנגנוני ההגנה של הגוף. נושא אבחון היתר יובא ביתר פירוט בהמשך.

ביצוע ממוגרפיה חד שנתית או דו-שנתית עשוי אם כן להביא להפחתת תמותה מסרטן השד, אך לא באותם ממדים כמו בנשים מעל לגיל 50, ויכול לגרום לביצוע פעולות רפואיות לא נחוצות, לאבחון מיותר של סרטן שלא היה מתפתח מעצמו גם לו לא היה מתגלה ולגרום למתח וחרדה ואי נעימות הכרוכה בבדיקות. בשקלול של מרכיבים אלו, אין מקום לביצוע בדיקות ממוגרפיה לנשים שאין להם גורמי סיכון לסרטן השד מתחת לגיל 50 (1) 

ביצוע ממוגרפיה חד שנתית או דו-שנתית בנשים מתחת לגיל 50 עשוי להביא להפחתת תמותה מסרטן השד, אך לא באותם ממדים כמו בנשים מעל לגיל 50, ויכול לגרום לביצוע פעולות רפואיות לא נחוצות, לאבחון מיותר של סרטן  ולגרום למתח וחרדה ואי נעימות הכרוכה בבדיקות.

במחקר אחר (3) שבדק תועלות של תחילת ביצוע ממוגרפיה בגיל 40 לעומת 50 אצל נשים הנמצאות בסיכון גבוה לסרטן השד והתייחס גם לשיטת הבדיקה (צילום על גבי סרט או צילום דיגיטלי) מצא כי אצל אותן נשים תוצאת שקלול התועלת-נזק בביצוע בדיקות מגיל 40 הוא דומה לתוצאות בנשים שעוברות סקירת ממוגרפיה מגיל 50 ושלהן אין סיכון מוגבר. מאותו מחקר גם עולות תובנות נוספות לגבי רגישות בדיקת הממוגרפיה לפי שיטת הבדיקה (סרט או בדיקה דיגיטלית) ונמצא כי רגישות הבדיקה בגילאים 40-45 כשהממוגרפיה בוצעה בצילום עם תשליל עמדה על 68% לעומת 90.7% בשימוש במכשור דיגיטלי לבדיקה כל שנתיים בעוד שבגילאים 45-50 הערכים היו 73.8% ו- 91.6% בהתאמה. מצד שני סגוליות הבדיקה (תשובה שאין ממצא חשוד כאשר באמת לא היה ממצא חשוד) היה גבוה יותר בבדיקות שנעשו עם תשליל (נגטיב). מסקנות המחקר היו שנשים עם סיכון מוגבר אכן עשויות להנות מבדיקה דו שנתית על ידי ממוגרפיה אך לנשים שבסיכון רגיל הכף נוטה יותר לכיוון של הנזק מהבדיקה ולא התועלת שבה.

האם באמת ממוגרפיה תורמת לירידה בתמותה מסרטן השד ?

לאחרונה התפרסמו מספר מחקרים רפואיים המנסים לענות על שאלת התרומה האמיתית של ביצוע סיקור יזום של ממוגרפיה בהפחתת התמותה מסרטן השד, שכן כפי שנאמר, הצידוק המרכזי לביצוע הבדיקות היא הפחתת התמותה מהמחלה. במחקר שנערך במשך עשור בקופנהגן, דנמרק (4) נמצאה ירידה של 25% בתמותה מסרטן השד בנשים שעברו את הבדיקה במרווח של שנתיים בין בדיקה אחת לשנייה. בהמשך למחקר זה בוצע מחקר נוסף (5) שכלל אזורים נוספים בדנמרק שבחלקם מתקיימת תוכנית לסיקור על ידי ממוגרפיה ובאחרים שלא מתקיימת תוכנית שכזו. ממצאי המחקר היו שבנשים בגילאים 55-74 שביצעו סקירה על ידי ממוגרפיה הייתה ירידה של אחוז אחד בשנה בשיעורי התמותה אך שיעורים דומים (ואף גדולים יותר) נמצאו אצל מי שלא ביצעו סקירה שכזו ולפיכך מסקנת המחקר היתה שלא הוכחה ירידה בתמותה עקב ביצוע בדיקות ממוגרפיה תקופתיות ולפיכך הירידה שנצפתה אינה קשורה ככל הנראה לבדיקות הממוגרפיה אלא להפחתה בגורמי הסיכון וטיפול יעיל יותר. במחקר דומה שנעשה בנורווגיה (6) וכללה נשים בגילאים 50-69 וביצוע ממוגרפיה אחת לשנתיים, מצאו החוקרים ירידה בתמותה של 28% בקבוצת הנשים שעברו סקירה ו- 18% ירידה בתמותה באלו שלא עברו סקירה עם ממוגרפיה כך שבנשים שעשו ממוגרפיה הייתה ירידה של 10% בשיעורי התמותה יחסית לאלו שלא ביצעו את הבדיקה.

במחקר שבדק את השינויים בשלב המחלה בעת האבחון והתמותה מסרטן השד בארצות הברית במשך 30 השנים האחרונות (7) נמצא כי לאחר תחילת ביצוע ממוגרפיה באופן המוני עלה שיעור המאובחנות בשלבים ראשונים של המחלה וירידה (של 8%) במאובחנות בשלבים מאוחרים ויחד עם זאת החוקרים מעריכים כי במהלך 30 השנים שלגביהם נאספו נתונים (1976-2008) כמיליון ושלוש מאות אלף נשים בארה״ב אובחנו עם סרטן השד באבחון יתר (כלומר אובחנו עם מחלה שלעולם לא הייתה מתפשטת או נותנת תסמינים). באשר לשינוי בתמותה החוקרים מציינים כי הערכתם היא של תרומת הממוגרפיה לירידה בתמותה היא כ 28% (כשהכוונה היא ש״רק״ 28% מהירידה בתמותה קשורה לממוגרפיה ולא שהממוגרפיה גרמה לירידה של 28%). מסקנתם היא שביצוע ממוגרפיה תורמת לאבחון יתר משמעותי על כל השלכותיו ורק לירידה שולית בתמותהmammography1

ממוגרפיה במכשור דיגיטלי עדיפה ?

קיימות שתי שיטות עיקריות לביצוע בדיקת הממוגרפיה (ושיטה שלישית הנקראת הדמייה תלת מימדית שמהווה תוספת על הבדיקה הקיימת ולא תחליף לבדיקת הממוגרפיה ה״מסורתית״) כשהאחת היא צילום השד על גבי סרט תשליל (נגטיב) והשנייה צילום על גבי מכשיר דיגיטלי. השיטה הדיגיטלית נוחה יותר מבחינת האפשרות לשמור את המידע (כקובץ מחשב) להגדיל איזורים שונים בצילום או לשנות את בהירות התמונה. השאלה היא האם מבחינת התוצאה – היכולת לזהות ממצאים חשודים ולהימנע מתוצאות חיוביות מוטעות (False positive) יש עדיפות לשיטה הדיגיטלית שהנה חדשה יותר.

מחקר שנעשה על מנת לבדוק את השאלה הזו וכלל יותר מ 800,000 בדיקות ממוגרפיה(8) אשר עקב אחר התפתחות סרטן ממוקד בשד (DCIS) בשנה לאחר ביצוע הבדיקה מצא כי שיעורי הגילוי היו דומים בשתי השיטות אך הרגישות והסגוליות של הבדיקות היו שונות ביניהן בהתאם לגיל הנבדקת, צפיפות השד ומאפייני הגידול. רגישות הבדיקה הדיגיטלית הייתה גבוהה יותר בנשים בגילאים 60-69 (89.9% לעומת 83%) ובנשים להם קולטן האסטרוגן (ER) היה שלילי (78.5 לעומת 65.8%). סגוליות הבדיקה אף היא הייתה דומה בשתי השיטות פרט אצל נשים בגילאים 40-49 (88 לעומת 89.7% בשיטת הצילום הדיגיטלית). מכאן מסקנת החוקרים הייתה שקיימת תועלת מרובה יותר משימוש בבדיקה הדיגיטלית רק אצל נשים מתחת לגיל 50. מחקר נוסף שעסק בשאלה זו (9) בחן תוצאות של סריקות ממוגרפיה של יותר מ 40,000 נשים עם מעקב של 15 חודשים לאחר ביצוע הבדיקה.גם במחקר זה נמצא כי הדיוק האבחנתי היה זהה בשתי השיטות וגם במחקר זה נמצא כי הדיוק היה רב יותר בביצוע ממוגרפיה דיגיטלית אצל נשים מתחת לגיל 50, נשים להם יש שד סמיכה במיוחד או בנשים שלהן מחזור חודשי פעיל.

אבחון יתר (Overdiagnosis):

עם העלייה בשימוש (ובהיענות הציבור לביצוע) בדיקות ממוגרפיה לשם סקירה וגילוי מוקדם החלה לעלות הטענה של אבחון יתר של סרטן השד כתוצאה מכך ובשנים האחרונות מתפרסמים יותר מחקרים רפואיים הדנים בבעיה זו. אבחון יתר משמעותו הנה גילוי של סרטן השד שאלמלא ביצוע הבדיקות לגילויו המוקדם, לא היה מתגלה לעולם כשהכוונה היא שאותם גידולים היו נעלמים כתוצאה מפעולות מערכות ההגנה הטבעיות של החולות. הערכת מידת אבחון היתר מתבססת על שיעורי ההארעות בקבוצות נשים שעוברות סקירה תקופתית לגילוי סרטן השד לעומת כאלו שלא עוברות, אם משום שלא הוצע להן או שעברו את הגיל המומלץ בתוכניות השונות. הערכה זו היא בהחלט בעייתית ומהווה הערכה כללית של אבחון היתר כשההיגיון העומד מאחוריה הוא שבעת ביצוע גילוי מוקדם של סרטן שיעורי ההארעות אכן יעלו אך קיימת ציפייה לירידתם לאחר הפסקת התוכנית עם המעבר לגיל שבו לא מבצעים את הבדיקות. אי ירידה בשיעורי ההארעות לאחר תקופה מסוימת מאז תחילת תוכנית לסקירה אזורית או לאומית מצביעה על אבחון יתר. במחקר שכלל את כל האוכלוסייה הנורווגית בין השנים 1996 ל 2005 (10) והשווה בין אזורים בהן הייתה קיימת תוכנית לגילוי מוקדם לכאלו שלא נאמד שיעור אבחנת היתר כתוצאה מקיום התוכנית היה 15 עד 25%. החוקרים השתמשו בשתי שיטות לאמוד את שיעור אבחון היתר על ידי שיעור הירידה בהארעות לאחר גיל הפסקת התוכנית (גיל 69 בנורווגיה) והשוואה בין הנשים הנסקרות לבין נשים שהשתתפו בתוכנית מספר שנים לפני כן. במחקר שבדק את שיעורי הארעות סרטן השד לפני ואחרי ביצוע תוכנית לסקירה יזומה במספר מדינות(11) בהן בריטניה, קנדה, אוסטרליה שוודיה ונורווגיה והחוקרים הגיעו למסקנה כי שיעור אבחון היתר הוערך בסדרי גודל של חמישים אחוזים(46-58%). במחקר שנערך בצרפת(12) נעשה שימוש במודל שכלל מספר משתנים ביניהם הסיכון לתחלואה בסרטן השד, המהלך הטבעי של המחלה והשתתפות בתוכנית לסקירה נמצא כי אבחון יתר (שהוגדר כשיעור סרטן השד שאינו מתקדם ביחס לכלל התחלואה מהמחלה) היה בשיעור של 1.5% ביחס לסרטן השד החודרני ו- 28% ביחס לסרטן השד הממוקד. מסקנת החוקרים הייתה ששיעור אבחון היתר הכללי היה נמוך שכן רק כ 15% מהמחלות אובחנו בשלב ממוקד (וכשליש מהן יכול להיחשב כאבחון יתר). במחקר על יותר מ 55,000 נשים בשני אזורים בדנמרק (13) וכלל נשים שהשתתפו בתוכנית סקירה לעומת מספר קבוצות ביקורת ביניהן נשים מאזורים שלא עשו בהם סקירה יזומה הגיעו החוקרים למסקנה כי אבחון היתר כתוצאה מהפעלת התוכנית עמד על 2.3%.

מסקנות (זמניות ככל הנראה …) 

באשר לשאלת תחילת ביצוע הבדיקה בגיל 40 (כפי שנהוג בארצות הברית), המסקנה הסבירה הנה שבשקלול התועלת והנזק העלול להיגרם אין הצדקה להמליץ על ביצוע הבדיקה מגיל 40. אך נשים שבכל זאת עושות את הבדיקות בגילאים אלו, מוטב להן שתעשנה את הבדיקה במכון ממוגרפיה המשתמש בציוד דיגיטלי.

הוצגו מספר שאלות בנושאי הממוגרפיה כשלרובן אין תשובה חד משמעית. באשר לשאלת תחילת ביצוע הבדיקה בגיל 40 (כפי שנהוג בארצות הברית), המסקנה הסבירה הנה שבשקלול התועלת והנזק העלול להיגרם אין הצדקה להמליץ על ביצוע הבדיקה מגיל 40. אך נשים שבכל זאת עושות את הבדיקות בגילאים אלו, מוטב להן שתעשנה את הבדיקה במכון ממוגרפיה המשתמש בציוד דיגיטלי (ולא בתשליל) שכן בגילאים אלו יש עדיפות לביצוע בדיקה דיגיטלית. בגילאים האחרים, אין הבדל בין ביצוע בדיקה במכשיר ״רגיל״ או דיגיטלי.

שתי השאלות החשובות אולי יותר – השאלה העקרונית האם אכן ביצוע ממוגרפיה תורם לירידה בתמותה ומה שיעור אבחון היתר (כשמדובר בהשלכות מאוד משמעותיות בשל כך), זוכות למענה מאוד לא אחיד מתוצאות המחקרים שצוטטו. הירידה בשיעורי התמותה מוערכת בין 15% ל- כמעט כלום וגם שיעור אבחון היתר מוערך בין 50% לבין אחוזים בודדים. לציין כי לפחות קיימת הסכמה אחת והיא שאצל נשים העושות ממוגרפיה מתחת לגיל 50 שיעורי האבחונים המיותרים (המבוטאים כחיוביים מוטעים) הוא גבוה במיוחד וזו סיבה נוספת למה לא להתחיל בבדיקות בגילאים אלו.

כמסקנה ״מרוכזת״ נראה כי בהחלט יש צידוק בעשיית בדיקות ממוגרפיה מגיל 50 ומעלה וגם אם הירידה בתמותה אינה בשיעורים של 25%, כמעט אין מחלוקת על קיום ירידה שכזו וגם אם נלקח בחשבון קיום אבחון יתר עדיין ביצוע הבדיקה נראה מוצדק. נושא אבחון היתר, ברמה האישית, היא בעיה בלתי פתירה שכן לעולם אי אפשר יהיה לדעת אם האבחון היה ״מיותר״ או שאלמלא האבחון (בשלב מוקדם יחסית, כפי שבדיקת הממוגרפיה ״יודעת לעשות״ המחלה לא הייתה מאובחנת בשלבים מאוחרים יותר על כל ההשלכות של אבחון מאוחר.

כנראה שלא לחינם פורסמו באחד העיתונים החשובים בתחום הרפואה סדרת מאמרים ומאמרי נגד תחת הכותרת ״מלחמות הממוגרפיה״ …. . 

1. Katrina Armstrong, MD, MSCE; Elizabeth Moye, BA; Sankey Williams, MD; Jesse A. Berlin, ScD; and Eileen E. Reynolds, MD Annals of Internal Medicine Clinical Guidelines Screening Mammography in Women 40 to 49 Years of Age: A Systematic Review for the American College of Physicians Ann Intern Med. 2007;146:516-526

2. Rebecca A. Hubbard, PhD; Karla Kerlikowske, MD; Chris I. Flowers, MD; Bonnie C. Yankaskas, PhD; Weiwei Zhu, MS; and Diana L. Miglioretti, PhDCumulative Probability of False-Positive Recall or Biopsy Recommendation After 10 Years of Screening Mammography Ann Intern Med. 2011;155:481-492.

3. Nicolien T. van Ravesteyn, Diana L. Miglioretti, PhD Natasha K. Stout, et Al.Tipping the Balance of Benefits and Harms to Favor Screening Mammography Starting at Age 40 Years A Comparative Modeling Study of Risk Ann Intern Med. 2012;156:609-617

4. Anne Helene Olsen, Sisse H Njor, Ilse Vejborg, Walter Schwartz, Peter Dalgaard, Maj-Britt Jensen, Ulla Brix Tange, Mogens Blichert-Toft, Fritz Rank, Henning Mouridsen, Elsebeth Lynge Breast cancer mortality in Copenhagen after introduction of mammography screening: cohort study BMJ, doi:10.1136/bmj.38313.639236.82 (published 13 January 2005)

5. Karsten Juhl Jørgensen, Per-Henrik Zahl, Peter C Gøtzsche. Breast cancer mortality in organised mammography screening in Denmark: comparative study BMJ 2010;340:c124 doi:10.1136/bmj.c1241

6. Mette Kalager, M.D., Marvin Zelen, Ph.D., Frøydis Langmark, M.D., and Hans-Olov Adami, M.D., Ph.D. Effect of Screening Mammography on Breast-Cancer Mortality in Norway N Engl J Med 2010;363:1203-10

7. Archie Bleyer, M.D., and H. Gilbert Welch, M.D., M.P.H. Effect of Three Decades of Screening Mammography on Breast-Cancer Incidence N Engl J Med 2012;367:1998-2005.

8. Karla Kerlikowske, Rebecca A. Hubbard, Diana L. Miglioretti, Berta M. Geller, Bonnie C. Yankaskas, Constance D. Lehman, Stephen H. Taplin, and Edward A. Sickles. Comparative Effectiveness of Digital Versus Film-Screen Mammography in Community Practice in the United States A Cohort Study. Ann Intern Med. 2011;155:493-502.

9. Etta D. Pisano, Constantine Gatsonis, Edward Hendrick, et Al. Diagnostic Performance of Digital versus Film Mammography for Breast-Cancer Screening. N Engl J Med 2005;353:1773-83.

10. Mette Kalager, Hans-Olov Adami, Michael Bretthauer, and Rulla M. Tamimi, Overdiagnosis of Invasive Breast Cancer Due to Mammography Screening: Results From the Norwegian Screening Program Ann Intern Med. 2012;156:491-499.

11. Karsten Juhl Jørgensen, Peter C Gøtzsche. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends.BMJ 2009;339:b2587

12. Arnaud Seigneurin, Olivier François, José Labarère, Pierre Oudeville, Jean Monlong, Marc Colonna. Overdiagnosis from non-progressive cancer detected by screening mammography: stochastic simulation study with calibration to population based registry data. BMJ 2011;343:d7017

13. Sisse Helle Njor, Anne Helene Olsen, Mogens Blichert-Toft, Walter Schwartz, Ilse Vejborg, Elsebeth Lynge. Overdiagnosis in screening mammography in Denmark: population based cohort study BMJ 2013;346:f1064 doi: 10.1136/bmj.f1064 

פרסומת